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Vanessa Ferlito, Willem Dafoe, Ted Raimi, Tobey Maguire, Donna Murphy, Elizabeth Banks, Dylan Baker, James Franco, Kirsten Dunst, Aasif Mandvi, Bill Nunn, Cliff Robertson, Daniel Gillies, Rosemary Harris, Joy Bryant, Bruce Campbell, J.K. Simmons, Marc John Jefferies, Phil LaMarr, Joel McHale, Bonnie Somerville.

Sam Raimi.

Alvin Sargent.

Após derrotar o Duende Verde a vida de Peter Parker muda por completo. Temendo que Mary Jane sofra algum risco por ser ele o Homem-Aranha, Peter continua escondendo o amor que sente e se mantém longe dela. Ao mesmo tempo precisa lidar com Harry, seu melhor amigo, cuja raiva pelo Homem-Aranha aumenta cada vez mais por considerá-lo como sendo o assassino de seu pai. Além disso sua tia May passa por uma fase difícil após a morte de seu tio Ben, estranhando também o comportamento do sobrinho. Enquanto precisa lidar com seus problemas particulares Peter recebe ainda uma má notícia: o surgimento do Dr. Octopus, um homem que possui tentáculos presos ao corpo.