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Ian McKellen, Hugh Jackman, Olga Kurylenko, Patrick Stewart, Brian Cox, Halle Berry, James Marsden, Alan Cumming, Rebecca Romijn, Famke Janssen, Shawn Ashmore, Aaron Douglas, Daniel Cudmore, Anna Paquin, Bruce Davison, Kelly Hu, Aaron Stanford, Peter Wingfield, Valerie Tian.

Bryan Singer.

Dan Harris.

Ainda vivendo em um mundo que os deia, os mutantes passam a sofrer uma discriminação ainda maior quando um novo mutante provoca um ataque ao Presidente do Estados Unidos, quase matando-o. A notícia faz com que a sociedade se manifesta ainda mais contra os mutantes, fazendo com que ganhe força o projeto do registro de mutantes. William Stryker (Brian Cox), um militar que tem experiência em lidar com mutantes e uma ligação com o passado de Wolverine (Hugh Jackman), torna-se um dos porta-vozes deste pedido, além de se tornar o responsável por um plano que tem por meta erradicar de uma vez por todas os mutantes, invadindo a mansão do Professor Charles Xavier (Patrick Stewart) e forçando que Magneta (Ian McKellen), que fugiu do prisão, se una aos X-Men para combater Stryker.